Introduction
Définition : Etude des effets des PA et de leurs mécanismes d’action sur
l’organisme (=/= Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans
l’organisme).
Liaison Principe actif-récepteur > Réponse pharmacodynamique > Effet
thérapeutique recherché
Réponse Dose parmi une population
Type d’invidus Résistant Normal Hypersensible
Effet Minimal Moyen Maximal
Obtention d’une relation dose-concentration-effet
Mode de fonctionnement
Le médicament va venir se mettre sur le récepteur.
Type d’action Agoniste Antagoniste
Effet sur un phénomène physiologiste Déclenchement Supression,dépression
Stimulation
Potentialisation
Exemple de mdcs Hormones, corticoides anti-histaminiques,bêta-bloquants
Exemples d’indications Chez un patient hypotendu, chez patient hypertendu
Interaction médicament-récepteur
Protéine membranaire ou intracellulaires
Schéma de réponse : Liaison
→Amplificateur → Effecteur → Réponse
biologique
• Dénomination : à partir de leur ligand usuel
Exemples :
Rc Beta-adrénergiques → ligand l’adrénaline //
Rc
dopaminergiques → la dopamine
Récepteurs nucléaires
Localisation au repos : dans le noyau ou le cytosol (ATT)
-Schéma de réponse : liaison avec le ligand →
fixation sur l’ADN → modification de la synthèse
des protéines
Récepteurs transmembranaires
Récepteur à activité de canal ionique
→permet passage d’ions
• Rc couplé aux protéines G → L’activation
- production d’un 2nd messager
• Rc couplé à activité enzymatique
Caractéristiques liaison du médicament au récepteur
Type de liaison Spécifique
Saturable Oui
Affinité Forte
Effet biologique Oui
Type de liaison non spécifique
Saturable non
Affinité aucune
Effet biologique non (possibilité de toxicité)
La constante de dissociation (KD) :
Définition : Concentration en ligand pour obtenir 50% des récepteurs occupés.
→ Utilisé pour caractériser l’affinité du ligand pour le récepteur.
→ Plus KD est faible, plus l’affinité du récepteur pour le ligand est importante
→ Comparaison des ligands en fonction de KD -> dvlt de nouveaux mdcs
Dosage
Définition : Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses croissantes de
ligand.
→ Importance de l’effet pharmacologique
→ Comparaison de l’effet entre différentes molécules
→ Décrit la relation entre une dose d’un mdc et son(es) effet(s)
pharmacologique(s) (1 seul effet -> rare)
L’efficacité dépend de la pharmacodynamie, selon :
-le site d’action
-l’affinité du mdc pour ses récepteurs
Pente = zone dose-dépendante
Zone de plateau = zone de stabilité de l’effet thérapeutique ; risque de toxicité
Notion de courbe zone-réponse
Dose seuil : dose à partir duquelle un effet médicamenteux apparaît
Zone des doses efficaces : augmentation proportionnelle de l’effet pharmacologique selon la dose
Pente de la courbe : maniabilité du médicament
Dose seuil = dose à partir de laquelle on obtient un effet
Emax = Effet maximum
DE50 = Dose efficace 50 = dose qui donne 50% de l’Emax à permet de
comparer des molécules entre elle à + la DE50 est faible, + le mdc va être
efficace
Utilisation de la courbe dose-effet en pharmacologie clinique (thérapeutique)
→ Prévision de la relation entre posologie et effet thérapeutique
→ Prévision de la relation entre la posologie et les effets indésirables
Notions Agoniste et Antagoniste
AGONISTE
Définition : Mdc ayant un effet comparable à celui du médiateur naturel au
récepteur.
Deux types d’agonistes :
→ Agoniste entier/pur : production de l’effet maximal
→ Agoniste partiel : production d’un effet moindre que le maximal
Plus la concentration pour bénéficier de l’effet pharmacologique est faible, plus le ligand a d’affinité pour le récepteur.
Ainsi, plus l’affinité est haute et plus la Puissance est forte.
A, B et C donnent l’effet maximal même efficacité (agonistes purs)
Affinité : A > B > C
Puissance : A > B > C
Antagoniste
Définition :
Substance qui se rattache à un Rc particulier sans occasionner d’effet mais
qui bloque l’action du médiateur endogène (ce qui évite sa liaison au Rc).
Deux types d’antagonistes :
Antagoniste compétitif :
→ Compétition entre l’agoniste et l’antagoniste à liaison sur le même site
→ Présence d’antagoniste à augmentation des doses de ligand à même
effet qu’en son absence (courbe décalée vers la droite)
→ L’effet max à être obtenu à des concentrations plus élevées >
antagonisme réversible ou surmontable
Antagoniste non compétitif :
→ Liaison à un autre site du Rc
→ Baisse de l’affinité du récepteur pour l’agoniste o Diminution de
l’effet maximal
→ Baisse d’efficacité > antagonisme insurmontable
AGONISTE-ANTAGONISTE
Définition : Double potentialité d’agoniste et d’antagoniste
→ En absence (faible quantité) du médiateur endogène : agoniste partiel
→ En présence du médiateur endogène ou d’un agoniste entier :
antagoniste
Notion de sélectivité
A retenir : (dans cet ordre) mdc=action ciblée=effet spécifique= intérêt thérapeutique.
Définition : Activité sur différents types de Rc avec une affinité plus élevée pour
un Rc donné
→ Mdc sélectif pour un Rc : Affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure
à l’affinité pour les autres récepteurs
→ Effet sélectif du mdc : facteur 100 entre la dose donnant un effet
pharmacologique et celle donnant un effet secondaire
Index du médicament
Définition : gamme de concentration pour laquelle le mdc aura un maximum
d’efficacité pour un minimum de toxicité
→ En dessous de l’IT : INEFFICACITE THERAPEUTIQUE
→ Au-dessus de l’IT : EFFET INDESIRABLE GRAVE
Variabilité des réponses
Rapport efficacité-toxicité : réponse différente à une même dose de mdc selon
les sujets -> différences inter-individuelles et associées à la toxicité
Ce qui entraîne cette variabilité :
→Paramètres pharmacocinétiques (concentrations de PA selon les sites)
→ Paramètres pharmacodynamiques (réponse variable pour une
concentration similaire )
→ Réponses inhabituelles (idiosynchratiques)
→ Variabilité inter/intra-individuelle (effets bénéfiques, indésirables)
Différences intra-individuelles liées :
→ État physiologique (âge, grossesse)
→ État pathologique (Insuffisances rénale, hépatique) o Interactions
médicamenteuses
→ Sensibilité réceptorielle individuelle o Effets propres du médicament
→ Tolérance
→ Dépendance
Notion de tolérance
Définition : Diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de mdcs lors de
l’administration répétée
→ Tolérance croisée : même classe pharmacologique
→ Mécanisme : désensibilisation des Rc (par diminution du nombre ou
découplage effecteur-récepteur)